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（6）分子选态与动力学控制主要研究方向：高效分子振动态制备技术和基于相干光源的探测技术。

司太立2015年造影剂原料药销售量司太立2011-2015年造影剂原料药销售金额司太立2015年年报披露，公司主要致力于不断丰富X射线造影剂系列产品，力求将现有X射线造影剂原料药核心产品扩大，健全造影剂系列原料药产品链，重点包括碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘普罗胺、碘佛醇等，研发力量也主要集中在上述仿制药产品。国内主打造影剂的公司包括恒瑞医药、北陆药业和司太立等，本文主要对这3家公司造影剂业务的经营状况做一对比分析。

根据Newport Premium 统计，2012 年全球造影剂市场规模为39.08 亿美元，美国是世界上最大的造影剂消费市场，约占全球造影剂市场总值的32.39%，其次是欧洲和日本。研发贮备中的钆贝葡胺是唯一一家申报钆贝葡胺原料药及制剂的国内企业。恒瑞碘佛醇注射液（6类）属于国家《基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》品种。恒瑞医药 恒瑞医药以实力强劲的肿瘤产品为大家熟知，造影剂业务受关注的程度似乎不及肿瘤药业务。市场 | 国内造影剂三巨头实力分析 2016-06-18 06:00 · 李华芸 根据Newport Premium 统计，2012 年全球造影剂市场规模为39.08 亿美元，美国是世界上最大的造影剂消费市场，约占全球造影剂市场总值的32.39%，其次是欧洲和日本。

随着北陆药业的碘帕醇和碘克沙醇进入招标放量阶段，司太立的原料药需求会进一步提升。碘海醇国内主要竞争对手原研通用和扬子江，北陆市场份额近几年大约10%出头。个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是当今研究的热点，并诞生了一系列治疗晚期黑色素瘤的药物。

然而，一旦黑色素瘤发展至晚期，药物治疗就是黑色素瘤的主要治疗手段。发生突变的BRAF基因超过70%是V600E突变。除用于治疗黑色素瘤外，Nivolumab和Pembrolizumab均已获美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。临床研究显示，达拉非尼可降低携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的疾病进展及死亡风险，且对恶性黑色素瘤的脑转移表现出良好的治疗效果。

BMS年报数据显示，2015年Nivolumab全球销售额达9.42亿美元，同比增加18740%。随后，FDA又于2014年1月10日批准达拉非尼和曲美替尼联合使用治疗不可切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤。

曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂，能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。国内注册与市场趋势据悉，默沙东已向我国CFDA提出Pembrolizuma的进口注册，目前正处于待审评阶段。早在2012年，罗氏就已向我国提出有关本品的进口注册，并已于2013年4月获临床批文（试验登记号：CTR20130184）。我国每年新发黑色素瘤病例约2万例。

MEK抑制剂与BRAF抑制剂联合应用可抑制因单药应用BRAF抑制剂导致的MARK通路再次活化而获得额外疗效，且不增加额外毒性。Global Business Insight曾预计，以PD-1/PD-L1单抗药物为代表的免疫检查点抑制剂在全球最终会造就一个300亿～350亿美元的市场，但Nivolumab和Pembrolizumab的竞争也愈发激烈。BRAF基因突变导致BRAF激酶激活，从而刺激黑色素瘤细胞生长。Nivolumab可谓势不可挡，已成为BMS的明星产品。

然而，达卡巴嗪单药治疗的反应率仅10%～20%，且患者6年存活率≤2%。但是，对于晚期黑色素瘤，多年来药物研发可谓停滞不前。

结语不难看出，在上述7个黑色素瘤药物中，PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab是佼佼者。虽然人们一直致力于将达卡巴嗪与其他药物联合使用以期改善达卡巴嗪单药的有效性，但多项研究结果显示联合用药与单药比较并无明显优势。

易普利姆玛2015年全球销售额呈现下降趋势，主要受细胞凋亡蛋白-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab的强烈竞争所致。临床试验证实，考比替尼与维莫非尼联用可显著增加黑色素瘤患者无进展生存期。2011年获美国FDA批准上市的易普利姆玛开创了黑色素瘤治疗的新时代，黑色素瘤免疫疗法的一大进步，2011年至今共有7个抗黑色素瘤药物获美国FDA批准上市。2.维莫非尼（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）约有60%的转移性黑色素瘤携带有BRAF V600蛋白突变体。易普利姆玛是一种针对细胞毒T细胞抗原4（CTLA-4）的全人源化单克隆抗体，其特异性阻断CTLA-4抑制信号通路，使得T淋巴细胞活化、增殖，渗入肿瘤组织内使癌细胞死亡。于2011年8月获FDA批准用于治疗BRAF V600E基因突变不可切除或转移性黑色素瘤的维莫非尼是一种选择性BRAF V600E蛋白突变抑制剂，通过抑制BRAF，阻断MAPK信号通路，抑制致癌基因活性，从而抑制恶性肿瘤细胞的增殖。

不过，基于我国人口基数大，临床上黑色素瘤的病例并不鲜见。EvaluatePharma预测，Nivolumab有望于2020年达到60.33亿美元销售额，成为全球最畅销的品牌药之一。

此外，Pembrolizumab治疗黑色素瘤患者的无进展生存期和1年总生存率均优于易普利姆玛。药研从停滞到升温1975年获美国FDA批准的烷化剂达卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）是首个用于临床治疗黑色素瘤的药物。

4.曲美替尼（Trametinib，GSK1120212）就在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天，FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。来自默沙东公司企业年报数据显示，2015年Pembrolizumab全球销售额已达5.66亿美元，同比增加929.09%，成为销售额快速增长的品种之一。

诺华财报显示，2015年达拉非尼和曲美替尼的全球总销售额为4.17亿美元，同比增长24.85%。达卡巴嗪作用于细胞周期的G2期，抑制嘌呤、RNA和蛋白质的合成从而达到抗肿瘤作用。靶向药物维莫非尼和考比替尼归罗氏所有，免疫治疗药物易普利姆玛和Nivolumab归百时美施贵宝（BMS）所有，靶向药物达拉非尼和曲美替尼归诺华所有（原属葛兰素史克，GSK），而另一个免疫治疗药物Pembrolizumab则归默沙东所有。3.达拉非尼（Dabrafenib，GSK2118436）达拉非尼是一种BRAF抑制剂。

国内注册与市场趋势该品尚未在我国上市。据悉，GSK已于2012年11月获我国颁发的临床批件（试验登记号：CTR20150821和CTR20150733）。

BRAF V600E突变导致BRAF通路持续激活（包括MEK1和MEK2）。但是，早在2014年2月，GSK就已向我国提出有关的进口注册，且已于2015年2月获临床批文（试验登记号：CTR20150821和CTR20150733）。

达拉非尼可抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D。黑色素瘤在我国的发病率较低。

研发全景未满足的临床需求黑色素瘤（Melanoma，MM）又称恶性黑色素瘤，是一种高度恶化的皮肤肿瘤，易转移，50%～80%的晚期黑色素瘤患者发生肝转移，8%～46%的黑色素瘤患者会发生脑转移。早期黑色素瘤可通过手术切除治疗。其中，有3个生物类药物、4个小分子类药物。国内注册与市场趋势罗氏年报数据显示，2015年维莫非尼全球销售额为1.97亿美元，同比降低41.89%。

不过，该药可能引起严重、致命的免疫介导不良反应，最常见的不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病腹泻和结肠炎。维莫非尼最常见不良反应有角化棘皮瘤和皮肤鳞状细胞癌，其它不良反应还有皮疹、光敏性增加、关节痛、脱发、疲劳以及心跳异常。

相信随着这些药物在我国临床的深入应用及原研公司在我国强有力的市场推广，我国黑色素瘤用药市场有望突飞猛进，不过各产品市场格局如何我们将拭目以待。相信随着不同靶点抗黑色素瘤药物的联合应用，黑色素瘤用药市场亦将发生格局的新变化。

有研究结果显示，BAF信号转导通路是调控细胞生长、分化和增殖最重要的通路之一，其中信号蛋白的过度表达或突变可导致肿瘤的发生和发展。黑色素瘤死亡率占皮肤恶性肿瘤第一位，Ⅳ期转移性黑色素瘤病死率高、预后差，其5年存活率大约为15%。